近日，betway体育下载 許永團隊與中國藥科大學吳筱星團隊合作，報道了一係列苯氧芳基吡啶酮作為高選擇性BET BD2抑製劑用於AML的治療。相關成果以“Discovery of Novel Phenoxyaryl Pyridones as Bromodomain and Extra-Terminal Domain (BET) Inhibitors with High Selectivity for the Second Bromodomain (BD2) to Potentially Treat Acute Myeloid Leukemia”為題發表在美國化學會Journal of Medicinal Chemistry上。此研究是團隊在報導BET BD2選擇性抑製劑XY153（J. Med. Chem. 2022, 65, 5760–5799）後在該領域上取得的又一進展。

目前，已有許多pan-BET抑製劑被開發進入臨床試驗。然而第一代pan-BET抑製劑在臨床上表現出胃腸道毒性和血小板減少等劑量限製性毒性（DLT）。最新研究表明，第二代BD2選擇性BET抑製劑與泛BET抑製劑相比具有安全性改善的優勢。艾伯維公司開發的第二代BD2高選擇性BET抑製劑ABBV-744的毒性低於泛BET抑製劑，並且在臨床前體內模型中表現出穩定的藥效。ABBV-744已進入臨床試驗用於治療AML和骨髓纖維化。然而，有專利披露ABBV-744以低微摩爾濃度(hERG IC50= 3.1 M)抑製hERG鉀離子通道，有潛在的心血管疾病風險。因此，找到具有高BD2選擇性和更高安全性的BET抑製劑具有重要意義。

本研究以ABBV-744為原型，采用開環策略降低平麵芳香性，通過深入的構效關係討論，最終獲得了更高BD2選擇性的BET抑製劑23。23對BRD4 BD2表現出強結合活性，IC50達到2.9nM，BD2選擇性倍數為2583倍，並且具有更低的心血管疾病風險（hERG IC50> 30M）。作者通過X-ray晶體學技術解析了相關化合物與BRD4 BD1/BRD2 BD2的共晶結構，闡明了優選化合物具有高BD2活性和選擇性的結構機理。同時，化合物23表現出優異的抗MV4-11細胞係的殖活性及體內抗腫瘤效果。本研究為設計開發BETBD2選擇性小分子抑製劑提供了良好的結構基礎，並為開發針對急性髓性白血病及骨髓纖維化的藥物提供了新的候選分子。

吳筱星課題組博士研究生江文華，侯強強及許永課題組碩士研究生徐鴻瑞為本論文的共同第一作者，吳筱星教授和許永研究員為通訊作者。該項目得到國家自然科學基金麵上項目、國家重點研發計劃的支持。

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BET BD2選擇性抑製劑的理性設計