近日，betway体育下载 劉晶團隊在Cell & Bioscience期刊發表了題為“Epigenetic reshaping through damage: promoting cell fate transition by BrdU and IdU incorporation”的文章。該研究揭示了堿基類似物BrdU和IdU通過DNA損傷修複途徑調控組蛋白乙酰化和DNA去甲基化從而促進體細胞重編程的分子作用機製，同時在多個重編程係統中驗證並發現了其劑量與作用結果之間的相關性。

該研究基於實驗室前期建立的化學成分明確的高效化學重編程體係（Cao et al., 2018），其中BrdU作為堿基類似物在該係統中發揮著至關重要的作用，但機製尚不明確。堿基類似物具有隨機整合到基因組中的特征，其隨機性如何參與精密的體細胞重編程過程，同時體細胞重編程本質是表觀遺傳重編程的過程，這種影響基因組的作用方式最終如何調控表觀遺傳重編程是該研究擬解決的關鍵科學問題。

研究首先發現BrdU可在化學重編程過程兩個階段發揮作用並可被IdU替代。在第一階段即體細胞向XEN-like轉變階段，BrdU/IdU的持續處理會造成DNA的損傷累積，通過小分子幹擾雙鏈斷裂的主要修複通路ATM（ataxia telangiectasia-mutated）可顯著降低化學重編程的效率。XEN-like狀態關鍵基因Gata4、Sox17、Sall4的H3K9和H3K27乙酰化會在堿基類似物處理下特異性上調。而ATM的激活伴隨著磷酸化-乙酰化的級聯反應，因此得出堿基類似物可通過誘導DNA損傷激活ATM信號通路造成損傷位點的乙酰化累積，從而調控基因表達。第二階段XEN-like狀態往多能性轉變的過程中，DNA甲基化是主要的限製因素，堿基類似物造成的持續損傷可使新合成的DNA雙鏈失去原有的甲基化修飾，從而起到DNA去甲基化的作用。

最後，團隊進一步在轉錄因子介導重編程係統中驗證了該機製的普遍性，並建立了以BrdU為核心的KLF4與SOX2（KS）高效體細胞重編程係統。在該係統中，BrdU仍可通過ATM信號通路激活XEN基因進而促進體細胞重編程進程，同時發現了堿基類似物在不同重編程係統的分子作用特點，並總結了其劑量與作用結果之間的相關性。

綜上，研究發現BrdU/IdU可以激活DNA損傷修複途徑（HRR），導致組蛋白乙酰化和全基因組DNA去甲基化增加，從而調節體細胞重編程。該研究揭示了基因組與表觀遺傳在體細胞重編程中的互作關係，為細胞命運轉變的機製提供了新的見解。

中國科學技術大學博士研究生李闖、碩士研究生徐小朵以及廣州健康院碩士研究生陳舒妍為該論文的共同第一作者。廣州健康院劉晶研究員、吳昊凱峰博士和西湖大學裴端卿教授為該論文的共同通訊作者，該研究成果得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金等項目的資助。

論文鏈接

Brdu和Idu通過DNA損傷修複途徑調節體細胞重編程