近日，betway体育下载 張天宇課題組在ACS Infectious Disease期刊發表了題為“Indole propionic acid disturbs the normal function of tryptophanyl-tRNA synthetase in Mycobacterium tuberculosis”的研究成果，該研究揭示了腸道菌群代謝產物吲哚丙酸（IPA）可以通過幹擾結核分枝杆菌（簡稱結核菌）色氨酰-tRNA合成酶（TrpRS）的正常功能來發揮其對分枝杆菌的抑製作用。

結核病是由結核菌感染所引發的傳染性疾病。除新型冠狀病毒肺炎外，結核病是目前世界上單一病原體導致死亡人數最多的疾病，是全球重大公共衛生問題之一。IPA是由腸道菌群產生的一種代謝產物，是色氨酸的脫氨產物，在體外和體內對結核菌具有活性（Negatu,D. A.,et al.,Antimicrob Agents Chemother,2018）。先前Thomas Dick課題組證實IPA可以通過模擬色氨酸作為鄰氨基苯甲酸合成酶的變構抑製劑，通過阻斷結核菌中色氨酸的合成來發揮其抗菌作用（Negatu,D. A.,et al.,mBIO,2019）。

在本研究中，研究人員揭示了IPA對結核菌的新作用機製：IPA可以與結核菌TrpRS結合並幹擾其催化活性來發揮其抑菌作用。TrpRS在細菌中催化兩步反應：第一步通過水解ATP激活色氨酸形成色氨酰-AMP，第二步將活化的Trp轉移到tRNATrp產生Trp-tRNATrp。具體而言，研究團隊通過前期調研發現使用IPA和結核菌TrpRS抑製劑吲哚黴素篩選的耐藥突變結核菌中都具有相同的基因突變，這引起了研究人員的注意，從而提出IPA作為色氨酸的結構類似物能夠占據TrpRS的色氨酸口袋發揮其抑菌作用的假說。

在本研究中，研究人員發現IPA可以對接到結核菌TrpRS的色氨酸結合口袋，並通過等溫滴定量熱法進一步證實了這一點。在基因水平，野生型trpS在結核菌中過表達使IPA對結核菌的最小抑製濃度升高了32倍，而在恥垢分枝杆菌中敲低trpS使其對IPA更加敏感。另外，在培養基中添加色氨酸可消除IPA對結核菌的抑製作用。最後，通過生化反應證明TrpRS在缺乏色氨酸作為底物的反應中仍能催化IPA和ATP轉化為焦磷酸，但相較於TrpRS生理底物色氨酸，IPA與TrpRS的結合能力較弱，被催化的反應速率較慢，最終表現出IPA對TrpRS正常催化功能的抑製和幹擾。而IPA對TrpRS的幹擾會阻礙結核菌中蛋白質的合成，最終表現為IPA對結核菌生長的抑製。

綜上，該研究揭示了IPA對結核菌的新作用機製，即IPA可以與TrpRS結合並幹擾其催化活性從而發揮其抑菌作用。這些發現不僅加深了對藥物如何對抗結核菌的理解，還為抗結核藥物的設計和優化開辟了新的可能性。

betway体育下载 碩士生韓星麗為該論文的第一作者，betway体育下载 張天宇研究員和H.M. Adnan Hameed助理研究員為該論文的通訊作者。該研究得到了中國工程院院士鍾南山、betway体育下载 熊曉犁研究員的支持，獲國家重點研發計劃、國家自然科學基金、廣東省基礎與應用基礎研究基金等項目的資助。

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腸道菌群代謝產物吲哚丙酸抑製結核分枝杆菌的新機製