近日，betway体育下载 許永研究員課題組報道了一種新型的、高效的靶向CBP/p300的PROTAC降解劑，可用於治療急性髓係白血病（Acute myeloid leukemia，AML）。相關成果近日以“Discovery of Highly Potent and Efficient CBP/p300 Degraders with Strong In Vivo Antitumor Activity”為題發表在美國化學會（ACS）Journal of Medicinal Chemistry上。

AML是常見的血液惡性腫瘤之一，嚴重威脅患者的生命健康。AML患者的五年總生存率低於40%，而且發病率隨著年齡的增長而增加。因此，臨床上亟需開展基於新靶標、新機製的抗AML藥物研究。

環磷酸腺苷反應元件結合蛋白（CREB）結合蛋白（CREBBP，CBP）及其高度同源的腺病毒EA1結合蛋白（EP300，p300）作為轉錄共激活因子與AML的發生發展密切相關。近20多年來，許多CBP/p300小分子抑製劑被報道。其中，CellCentric公司開發的CCS1477率先進入臨床1/2期研究，用於白血病、前列腺癌等癌症的治療。然而，目前還沒有相關藥物上市。

許永團隊長期致力於CBP/p300小分子抑製劑的研究，並獲得了係統性的研究成果（Eur. J. Med. Chem. 2018；Acta Pharmacol. Sin. 2019；J. Med. Chem. 2022；Bioorg. Chem. 2024）。然而，CBP/p300小分子抑製劑會麵臨兩個問題：（1）化合物長期暴露會導致耐藥；（2）化合物單獨靶向CBP/p300的HAT或BRD域可能無法完全消除其功能。因此，迫切需要一種新的策略，以獲得更有效的治療。

蛋白降解靶向嵌合體（PROteolysis TArgeting Chimeras，PROTAC）是一種利用小分子來調節蛋白水平的靶向蛋白降解技術。PROTAC分子可以誘導靶蛋白與E3連接酶相互靠近並，使靶蛋白被泛素化，之後被蛋白酶體降解。在本研究中，我們選擇CCS1477作為CBP/p300的配體，沙利度胺作為E3連接酶CRBN的配體，設計合成了係列CBP/p300 PROTAC分子（圖1）。

通過係統的構效關係研究和生物活性評價，該團隊發現了兩個高活性的具有雙芳香環Linker的CBP/p300降解劑XYD190和XYD198（圖2）。這兩個降解劑可有效抑製AML細胞係MV4;11的增殖（IC50分別為1.8 nM和0.9 nM），並以CRBN和蛋白酶體依賴的方式高效地降解CBP和p300蛋白（DC50 < 2 nM）（圖2）。蛋白質組學研究表明，XYD190和XYD198可有效下調CBP/p300蛋白，並且對其它溴結構域家族和分子膠底物的蛋白水平無明顯影響。在MV4;11異種抑製瘤模型中，XYD190和XYD198可顯著抑製腫瘤的生長（TGI分別為88%和93%）（圖2）。本研究為AML的治療提供了一種采用新的作用機製的更優的候選藥物。

廣州健康院許永研究員和張岩副研究員為共同通訊作者，許永課題組博士研究生胡建康、碩士研究生徐鴻瑞和博士研究生吳天幫為本論文的共同第一作者。該研究得到了國家重點研發計劃，國家自然科學基金，廣東省基礎與應用基礎研究項目，廣州市科技計劃項目，廣東省“一帶一路”聯合實驗室基金，中科院STS項目，中國博士後科學基金，廣東省博士後專項的支持。

論文鏈接

圖1. 靶向CBP/p300的PROTAC降解劑的設計策略

圖2. XYD190和XYD198的結構及活性數據